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辰山植物园赵清组参与合作实现酵母合成黄芩特异黄酮

 

近日,辰山植物园赵清组同华东理工大学蔡孟浩课题组合作,在《ACS Synthetic Biology》上发表题为“De novo production of plant 4′-deoxyflavones baicalein and oroxylin A from ethanol in crabtree-negative yeast”的研究论文。该研究通过在酵母体内异源重组黄芩素和千层质素A的生物合成途径以及反应条件优化,以乙醇为底物,实现黄芩素产量401.9 mg/L,千层质素A产量339.5 mg/L。

黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)是唇形科黄芩属多年生草本植物,其作为药用植物用于治疗肺部相关疾病已有上千年历史。近年来的研究表明黄芩中的黄芩素、千层质素A等黄酮类化合物具有很强的抗癌功效,此外黄芩素还可以抑制新冠病毒COVID-19的复制,具有广泛的临床应用价值。目前黄芩素等药用黄酮类化合物主要是通过大量植物提取,其生产工艺对环境造成了严重污染,加之黄芩野生植物资源的枯竭使得用合成生物学生产这类黄酮成为未来替代的生产方式。

首先,基于已解析的黄芩根中黄芩素和千层质素A的合成途径,通过筛选活性苯丙氨酸解氨酶、检验适配黄酮合成酶元件、开发无标记多基因共整合编辑方法,最终在毕赤酵母底盘 (FDA认可安全的食品、药品生产宿主菌) 中完成了黄芩素和千层质素A的合成途径异源组装,实现了黄芩素和千层纸素A的全细胞从头生物合成。其次,通过系统代谢工程改造、碳源筛选及发酵优化,促进了底盘细胞对途径中间体、有机酸等毒性产物的耐受性,进一步强化芳香族氨基酸合成途径促进了黄酮生物合成的前体供给。然后,进一步设计毕赤酵母诱导型及组成型转录信号增益器件,模块化设计黄酮生物合成途径并利用不同器件优化驱动途径模块,逐级减少中间产物累积及促进目标产物提升,实现黄芩素产量提升1182倍,高达401.9 mg/L (已报道最高产量)、千层纸素A产量高达339.5 mg/L (首次实现从头生物合成)。

课题在开展过程中,结合了两个研究单位各自在植物次生代谢学和合成生物学方面的优势,合作过程中优势互补,协同共进,实现了黄芩根特异黄酮异源合成的从无到有和从小到大的跨越,建立了中药植物黄芩药源分子的合成生物学制备新范式。相关成果已申请自主知识产权保护,具备良好的产业应用潜力。

华东理工大学博士生钱芷兰为第一作者,华东理工大学蔡孟浩和辰山植物园赵清为共同通讯作者。

文章链接:https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acssynbio.2c00026#

图1. 在酵母中重组千层质素A和黄芩素合成途径.jpg


图1. 在酵母中重组千层质素A和黄芩素合成途径